第六节 新生儿缺氧缺血性脑病
缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischaemic encephalopathy，HIE）是指新生儿出生时未能及时建立有效呼吸而导致脑的缺氧缺血性损伤，出现一系列临床脑损伤的表现。缺氧是指血供中氧含量减少；缺血是指脑血流灌注量减少。两者常同时存在，互为因果，共同导致脑水肿、脑出血、脑细胞凋亡与坏死。本病是新生儿窒息后的严重并发症，病死率高。有报道重度窒息并HIE的病死率和神经系统后遗症在30%以上。本病（中、重度HIE）不仅威胁着新生儿的生命健康，而且是引起儿童伤残常见的病因之一。
缺氧缺血性脑病在中医学中属“胎惊”“胎风”“昏迷”“囟填”等范畴。胎惊者，生下来满月而发惊者是也。胎惊者，乃妊妇调摄乖常，气血不足，损伤胎元，胎儿受病，生后屡发惊风的病证。部分轻度HIE，常属“囟填”或“多啼”等病证。
【临床表现】
根据意识、肌张力、原始反射改变、有无惊厥、病程及预后等，临床上分为轻、中、重三度。
1.轻度
主要表现激惹兴奋，或兴奋、抑制交替。对外界刺激反应过强，自发动作增多，拥抱反射稍活跃，肌张力、吸吮反射、前囟张力均正常，此期无惊厥。以生后24小时内最明显，3天内好转或消失，预后好。
2.中度
以抑制症状为主。表现为嗜睡（弹足底3次才哭一声，且动作少）或迟钝（弹足底5次以上才哭一声，且无肢体动作），肌张力、吸吮反射、拥抱反射减弱，前囟张力正常或稍增高，常伴惊厥，瞳孔常缩小，可有轻度中枢性呼吸衰竭。多在2周内好转或消失，14天后仍不消失者，可能有后遗症。
3.重度
以昏迷为主。伴有肌张力消失，呈松软状，或间歇性伸肌张力增高，吸吮、拥抱反射消失，前囟张力紧张、饱满，惊厥频发，双侧瞳孔不对称、扩大或对光反应消失，伴有中枢性呼吸衰竭。常合并缺氧缺血性心肌损害。症状可持续数周。病死率高（多在1周内死亡），存活者多有后遗症。
【辅助检查】
1.血清肌酸磷酸激酶同工酶（CPKBB）
活性增高，脑脊液与血清中神经元特异性烯醇化酶（NSE）活性增高，提示脑组织损伤。
2.头颅B超检查
应动态观察，中、重度患儿早期可见脑室变窄或消失，脑室周围尤以侧脑室外角后方有高回声区（系白质软化、水肿所致）。
3.CT扫描
能明确HIE病变的部位与范围，确定是否伴有颅内出血，有助于预后的判断。根据脑白质低密度范围可分为：①轻度：散在、局灶低密度影分布2个脑叶。②中度：低密度影超过2个脑叶，白质、灰质对比模糊。③重度：大脑半球呈弥漫性低密度影，灰白质界限消失。侧脑室变窄。可伴颅内出血。最适宜检查时间为生后2～5天。
4.磁共振成像（MRI）
其三维成像（轴位、失状位及冠状位）能显示B超或CT不易探及的部位；能检出缺氧缺血性脑损伤、脑出血、脑软化，且能发现髓鞘形成是否延迟或异常，以判断其神经发育情况。弥散加权磁共振（DWI）对显示脑梗死有较高敏感性。
5.氢质子磁共振波谱
可在活体上直接检测脑内代谢产物的变化，有助于脑损伤的早期诊断。若将DWI与1HMRS两者结合检查，可更好地评价脑损伤的严重程度。
6.脑电图与脑干诱发电位
脑电图可反映本病脑损害严重程度及判断预后，并有助于惊厥的诊断，可在生后1周内检查。本病脑电图表现为节律紊乱、低波幅背景波上的棘慢波暴发式或持续性弥漫性慢活动；若出现“暴发抑制”“低电压”“电静息”则为重度HIE。听觉和视觉诱发电位亦能在一定程度上反映缺氧缺血后损伤。
【诊断与鉴别诊断】
有明确的缺氧缺血的病史；出生后24小时内出现神经系统症状，轻者多为兴奋激惹，3天内可好转或消失；出现嗜睡、惊厥（除外电解质紊乱、产伤等）即示中度，多在2周内好转或消失；出现昏迷与中枢性呼吸衰竭则为重度；CT与MRI能明确HIE病变部位与范围。以下为中华医学会新生儿学组制定的足月儿HIE诊断标准，可供参阅。
2005年中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的足月儿HIE诊断标准：①有明确的可导致胎儿宫内窘迫的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现［胎心率﹤100次/min，持续5分钟以上和（或）羊水Ⅲ度污染］，或在分娩过程中有明显窒息史；②出生时有重度窒息，指Apgar评分1分钟≤3分，并延续至5分钟时仍≤5分；或出生时脐动脉血气pH≤7；③出生后24小时内出现神经系统症状，如意识改变（过度兴奋、嗜睡、昏迷），肌张力改变（增高或减弱），原始反射异常（吸吮、拥抱反射减弱或消失），惊厥，脑干症状（呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反应迟钝或消失）和前囟张力增高；④排除低钙血症、低血糖、感染、颅内出血和产伤等为主引起的抽搐，以及遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的神经系统疾患。若同时具备以上4条者可确诊，第4条暂时不能确定者，可作为拟诊病例。目前尚无早产儿HIE诊断标准。
【中医病症辨识要点】
缺氧缺血性脑病病变在脑。脑为至清之腑，元神之脏，五脏精华之血，六腑清阳之气皆会于脑。气血是脑功能活动的主要物质基础，脑赖真气以为用、脑赖血润以为养，若气血失其偏颇，则脑病即可发生。新生儿先天禀赋不足，若遭肺气闭郁，初生不啼，则清气无源。气非血不和，血非气不运，气行血行，气虚则不能推动血液运行，气滞则血液发生瘀滞。气虚、气滞都可使血行不畅而致血瘀，严重血瘀，瘀阻脑络，可致血不循经，溢于脉外而出血（HIE常伴颅内出血），临床可见瘀血惊痫之发作。脑为至清之腑，血瘀脑海，气血凝滞，清窍闭塞，阴阳逆乱，临床可见昏昏嗜睡，甚至神昏惊厥。若患儿气血亏耗（缺氧缺血严重），阴阳失调，清窍失养，使神不内守，神无所依也可昏睡，神昏不醒或肝风内动而惊厥频发。
【治疗】
1.一般治疗
（1）保持呼吸道通畅，维持良好的通气和换气功能，保持血气和酸碱平衡。有给氧指征时应及时给予不同方式的氧疗（如头罩、CPAP），严重者可用机械通气、NO吸入。保持PaO2在50～70mmHg（6.65～9.31kPa），有人建议PaO2 为60～80mmHg（7.98～10.6kPa）或PaO2和pH在正常范围。酌情应用5%碳酸氢钠，纠正酸中毒。
（2）维持脑和全身良好的血液灌注，维持心率和血压在正常范围。如有血容量不足，可输血浆10ml/kg；低血压时，可用多巴胺（每分钟2～5μg/kg）或多巴酚丁胺。
（3）维持血糖在正常的高值，以提供神经细胞代谢所需的能源。可静脉滴注葡萄糖溶液（一般每分钟6～8mg/kg，必要时可每分钟8～10 mg/kg），使血糖维持在5mmol/L左右，注意避免高血糖和低血糖的发生。
（4）治疗脑水肿，降低颅高压：①呋塞米每次1mg/kg，静脉注射，每日2～6次；20%白蛋白静脉滴注，每次0.5～1g/kg，每日1～2次。②甘露醇每次0.25～0.5g/kg，静脉注射，每4～6小时1次。③适当限制液体入量（每日60～80ml/kg），采用“边补边脱”液体疗法，使患儿保持轻度脱水状态。
（5）控制惊厥：首选苯巴比妥，负荷量20mg/kg，于15～30分钟静脉滴注，或于10分钟内缓慢静脉推注或肌内注射。如未能控制惊厥，可于1小时后再加用10mg/kg，或可间隔15～20分钟加用5mg/kg，直至总负荷量达30mg/kg，最大量可达40mg/kg。给负荷量12～24小时后，给予维持量，每日3～5mg/kg。顽固性抽搐者，加用地西泮，每次0.1～0.3mg/kg静脉滴注；或加用水合氯醛每次50mg/kg灌肠。伴有低钙血症之惊厥，可给10%葡萄糖酸钙2ml/kg，加适量葡萄糖溶液缓慢静脉注射或静脉滴注。
2.高压氧治疗
国内尚无统一意见。其效果和安全性仍需多中心随机对照研究验证。一般认为中、重度HIE患儿生命体征稳定，且除外禁忌证后，可考虑给予高压氧治疗。
禁忌证：①36孕周以下的早产儿；②低出生体重儿（﹤2000g）；③颅内出血尚未止血者；④气胸；⑤严重肺部感染；⑥肺大泡、肺囊肿；⑦吸入性肺炎伴严重肺气肿。
3.亚低温治疗
目前多项高质量研究证据表明，亚低温治疗可以降低新生儿HIE的病死率和18个月时严重伤残的发生率，但远期效果不确定。亚低温治疗最适宜在生后6小时内进行，越早越好，治疗持续时间为72小时。亚低温有选择性头部亚低温（冰帽系统）和全身亚低温（冰毯系统）两种方式：
（1）选择性头部亚低温：
使鼻咽部温度维持在33.5～34℃（目标温度），可接受温度为33～34.5℃，同时直肠温度维持在34.5～35℃。
（2）全身亚低温：
使直肠温度维持在33.5～34℃（目标温度），可接受温度为33～34.5℃。
亚低温治疗结束后需缓慢复温，复温期间每小时记录1次鼻咽部温度或直肠温度，每2小时升高0.5℃。直至温度升至36.5℃。
4.神经干细胞移植
已知神经干细胞广泛存在于胚胎及成人神经系统内，并且在体外能够分裂、繁殖、成熟、分化形成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，对损伤的脑组织表现出较大的修复作用。国内已进行了这方面的研究，目前尚有许多理论与实际的问题，有待进一步临床验证与解决。
5.中医中药适宜技术
（1）辨证论治
1）风邪内动：
见于本病早期轻度患儿，可称轻度胎惊。应有气血不足（缺氧缺血）或气血亏耗的病史可查。
生后1日内哭闹不安，易激惹，物动即恐，声响则惊，觉醒时间延长，肢体可见抖动，吮乳及呼吸正常，前囟平，面色虚白，舌质淡红，指纹淡，在风关内。
补益气血，安神定惊。
钩藤散加减。
钩藤（后下）、茯神、川芎、红花、甘草、人参、丹参、酸枣仁、蝉蜕。面色虚白而水肿者，加黄芪、白茅根。
2）气虚胎惊：
见于本病中度较重的患儿，可称中度胎惊。应有气血不足（缺氧缺血）或气血亏耗的病史可查。
生后嗜睡，对外反应低下，哭声弱，吃乳少，肢体较松软，时而眼睑、手足抽动，呼吸不匀，面青缩腮，前囟稍隆起，舌质黯红，指纹青紫滞，可达风关以上。
益气活血，化瘀定惊。
参蝎散加减。
人参、全蝎、天麻、蝉蜕、天竺黄、黄芪、茯苓、钩藤、丹参、川芎、红花。抽搐重者，可重用全蝎，或再加白僵蚕、地龙：前囟隆起明显者，加猪苓、白茅根；嗜睡不醒者，加石菖蒲；意识迟钝者，可按原方加用麝香。
3）阳气衰脱：
见于本病重度患儿，可称重度胎惊。本证有明显的缺氧缺血病史。
生后昏睡或呈昏迷状，肢体较松软或痉挛，惊风频发，面色青紫，口鼻气冷，手足不湿，喉间痰鸣，呼吸浅慢或暂停，前囟隆起，舌质淡白或紫黯，指纹青紫黑，可达命关。
开窍定惊，回阳救逆。
苏合香丸合参附汤加味。
人参、熟附子、钩藤、天麻、丹参、猪苓、黄芪、茯苓、石菖蒲。苏合香丸集10种香药，取其芳香开窍、散寒化浊、解除脏腑气血之瘀滞。新生儿每次1/7～1/5丸，每日1～2次。本药不入煎，可与煎剂兑服。惊厥频繁者，可加止痉散（全蝎、蜈蚣）；喉间痰鸣明显者，合二陈汤；肢厥重者，加桂枝。
（2）中药成药
生后24小时便可应用，每日6～10ml，每日1次，加10%葡萄糖注射稀释后静脉滴注，10～14日为1个疗程。重症患儿用2～3个疗程，至新生儿期后，每月用10日，如仍有症状或体征可用至6个月。具有活血祛瘀，通脉止痛的作用。
新生儿每次1/10～1/6丸，具有镇惊安神，祛风化痰，清心凉肝，扶脾助胃等作用。
新生儿每日0.5ml/kg，加10%葡萄糖注射液50ml静脉滴注，每日1次，10日为一疗程。具有活血祛瘀通络，养阴清热散结，对心、脑有保护作用。
本品5～10ml加入适量5%葡萄糖注射液中滴注，每日1次，连用7天。具有开窍醒脑，凉血活血，清热解毒等作用。
（3）经验方
1）益脑方Ⅰ号（北京中医药大学附属中西医结合医院）组成：丹参、黄芪、茯苓、焦六曲、山楂、麦芽、当归、地龙、白术、竹茹、半夏。Ⅱ号方为Ⅰ号方中加钩藤、全蝎、僵蚕。应用时，先用温水浸泡，煎20分钟，倒出药液浓缩至30ml，每次10ml，每日3次，10日为1个疗程。
2）固真汤加味（为陕西中医学院苗晋教授经验方）：药用人参、炒白术、熟附子、丹参、地龙、黄芪、龙骨、牡蛎。该方温补脾肾，化瘀息风。抽风停后可用补肾健脾益智方加味（鹿茸冲服，炙何首乌、茯苓、石菖蒲、丹参、地龙、神曲、远志）调治。
（4）针灸疗法（广东省人民医院康复科）：取头部双侧运动区和百会穴，接G6805治疗仪通电每次20～30分钟，用连续波的中挡频率每分钟120～160次，10日为1个疗程，每疗程间停针3日，可连用数疗程。作者认为头针疗法是运用针刺激大脑皮质功能定位区的对应头皮区，有活跃脑细胞和促进局部血液循环的作用。操作时应认真细微，小心避开脑囟入针。对新生儿期后，遗留的各种运动障碍，还可采用体针进行治疗。
（5）推拿、按摩、中药水疗、中药外治等疗法：主要用于本病新生儿期后遗留病证，可依病情选用不同的治法，以利机体康复。
6.社区康复
（1）病情稳定后逐步开始康复训练，实施听力、语言、感知、肢体等方面的强化康复训练，同时进行针灸、按摩等中医康复治疗。
（2）引导患儿的家长帮助患儿进行语言动作、认知能力、适应能力、社交能力的日常训练。
（3）指导家属合理喂养患儿，监测患儿神经系统症状及体征。
【转诊指征】
诊断或疑诊本病的所有急性期患儿。
【社区管理】
1.病情稳定，无需呼吸、循环等生命支持，可转社区进行康复治疗。
2.每月到医院复诊1次，评估发育。