第三节　增加药物溶解度的方法

一、溶解度的分级

《中国药典》现行版关于药物溶解能力有7种限定：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶，具体见表6-2。

二、溶解度的影响因素

1.温度

温度对溶解度影响很大，主要取决于溶解过程是吸热过程还是放热过程。溶解度与温度的关系如下：

　　（6-2）

式中，X为溶解度（摩尔分数）；Tf为药物熔点；T为溶解时温度；ΔHf为摩尔溶解热；R为气体常数。由式可见，ΔHf>0时为吸热过程，溶解度随温度升高而增加；ΔHf<0时为放热过程，溶解度随温度升高而降低。

2.溶剂

药物的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果，溶解过程中溶剂起着重要作用。若药物分子间的作用力小于药物分子与溶剂分子间的作用力，则药物溶解度大；反之则溶解度小，遵循“相似相溶”的规律，即药物的极性与溶剂的极性相似者溶解度大。氢键对药物溶解度也有重要影响，在极性溶剂中，若药物分子与溶剂分子之间能形成氢键，则溶解度增大；但若药物分子能形成分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大。

3.药物性质

不同的药物在同一溶剂中具有不同的溶解度。主要与极性的差异有关，也与晶型和晶格引力的大小有关。药物可分为结晶型和无定形两种。结晶型药物由于晶格能的存在，其溶解度一般小于无定形药物。多晶型药物因晶格排列不同，晶格能也不同，致使溶解度也有很大差别，一般稳定晶型药物的溶解度小于亚稳定晶型的药物。一般来讲，同一药物的不同晶型生物利用度高低顺序依次为：无定形>亚稳定型>稳定型。例如，氯霉素棕榈酸酯有A、B、C三种晶型和无定形，其中B晶型与无定形有效，而A、C两种晶型无效；利福定用不同溶剂结晶可以得到4种晶型，其中利福定Ⅳ型为有效晶型，动物实验表明，Ⅳ型产品血药浓度高峰是Ⅱ型产品血药浓度高峰的10倍。

4.粒子大小

一般情况下溶解度与药物粒子大小无关，但当药物粒子的粒径处于微粉状态时，根据Ostwald-Freundlich方程，药物溶解度随粒径减小而增加，如式（6-3）所示。

　　（6-3）

式中，S1、S2分别是半径为r1、r2的药物溶解度；σ为表面张力；ρ为固体药物的密度；M为分子量；R为气体常数；T为绝对温度。从式可知，当药物处于微粉状态时，若r1<r2，则S1>S2，即粒子越小，其溶解度越大。

5. pH值

弱酸、弱碱及其盐类药物在水中溶解度受pH值影响很大。若已知药物的pKa（pKa为酸度系数，又名酸解离常数，是指一个特定的平衡常数，以代表一种酸解离氢离子的能力）和特性溶解度S0（S0为药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度），对于弱酸性药物，可由式（6-4）计算不同pH值下的表观溶解度S，亦可求得药物开始沉淀析出时的pH值，即pHm。若溶液pH值低于pHm时，弱酸性药物游离析出。

　　（6-4）

对于弱碱性药物，可由式（6-5）计算表观溶解度S、pHm，若溶液pH值高于pHm时，弱碱性药物游离析出。

　　（6-5）

因此，对于有机弱酸、弱碱类药物，溶液的pH值对药物的溶解度影响较大。

6.同离子效应

若药物的解离型或盐型是限制药物溶解的组分，则溶液中相关离子的浓度则可影响药物的溶解度。通常向难溶性盐类饱和溶液中加入含有相同离子的化合物时，会导致其溶解度降低，称为同离子效应。

三、增加药物溶解度的方法

液体制剂中药物的浓度取决于药物剂量和给药总量的要求。有些情况下，难溶性药物的溶解度不能够满足药物制剂浓度的要求，则需采取适宜的方法增加药物的溶解度。增加难溶性药物溶解度的方法主要有加入增溶剂或助溶剂、制成盐类、使用潜溶剂等。

（一）增溶

1.增溶的原理

当表面活性剂水溶液达到临界胶束浓度后，表面活性剂分子的疏水基团相互吸引、缔合在一起，形成胶束。被增溶物以不同方式与胶束结合而使其溶解度增大。非极性物质如苯、甲苯等可完全进入胶束内核的非极性区而被增溶；水杨酸等带极性基团的分子，其非极性基团如苯环插入胶束内核中，极性基团如羧基则伸入胶束外层的极性区；极性物质如对羟基苯甲酸由于分子两端都有极性基团，可完全被胶束外聚氧乙烯链所吸引而被增溶。

2.影响增溶的因素

（1）增溶剂的性质、用量及使用方法　不同种类的增溶剂，甚至同一系列的增溶剂，也可由于分子量大小的不同而产生不同的增溶效果。同系物的增溶剂碳链越长，其增溶量越大。一般用作增溶剂的表面活性剂HLB值在15～18之间。对极性或中等极性的药物而言，非离子型表面活性剂的HLB值越大，增溶效果越好，但对极性低的药物，结果则相反。

（2）被增溶药物的性质　增溶剂所形成的胶束体积基本固定，在增溶剂浓度一定时，被增溶药物的分子量越大，摩尔体积也越大，能增溶药物的量就会越少。

（3）溶液pH值　弱碱性药物的分子型浓度随着溶液pH值的升高而增大，增溶效果提高；溶液的pH值减小，则有利于弱酸性药物的增溶。

（4）电解质　电解质能降低增溶剂的CMC，使增溶剂在较低的浓度时形成大量的胶束而产生增溶作用。另外，电解质还可中和胶束的电荷，增大胶束内部有效体积，为药物提供更多的空间，从而提高增溶效果。

（5）温度　影响胶束的形成、被增溶物质及表面活性剂的溶解度。对于离子型表面活性剂，温度升高可增加被增溶物质在胶束中的溶解度以及表面活性剂的溶解度，从而促进增溶。对于某些含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂，温度升高常出现起昙现象，因而不利于增溶。

（6）加入顺序通常宜将被增溶药物分散于增溶剂中，然后再用溶剂分次稀释至规定体积。例如，有研究用吐温-80和聚氧乙烯脂肪酸酯对维生素A棕榈酸酯进行增溶，结果表明，如果先将增溶剂溶于水再加入药物，则药物几乎不溶；但如果先将药物与增溶剂混合，然后再加水稀释则很容易溶解。

3.增溶在中药制剂中的应用

（1）增加难溶性成分的溶解度　一些难溶性中药成分，如薄荷油、莪术油、蟾酥的脂溶性甾体等制成水性液体制剂有一定困难，加入吐温-80后可增加其溶解度。

（2）改善中药注射剂的澄明度　复方丹参注射液、板蓝根注射液、乌头总碱注射液中均加入吐温-80以提高药液的澄明度。

（3）提高有效成分的提取率　表面活性剂具有降低表面张力的作用，可增加对细胞的润湿、渗透性，并能增溶有效成分。常用非离子型表面活性剂，一般不与其他成分起作用，且毒性较小，可用作难溶性成分提取的辅助剂。如吐温-80可使薰衣草油提取率增加20%，而油的理化性质不变。

（二）助溶

一些难溶于水的药物由于第二种物质的加入而使其在水中溶解度增加的现象，称为助溶。加入的第二种物质称为助溶剂。

助溶的机制一般有3种：①助溶剂与难溶性药物形成可溶性络合物，如难溶性的碘（0.02g，25℃）在10%碘化钾水溶液中制成含碘达5%的水溶液，这是利用形成可溶性络合物（KI3）增大了碘在水中的溶解度；②形成有机分子复合物，如咖啡因在水中的溶解度为1∶50，用苯甲酸钠（0.5%）助溶，形成分子复合物苯甲酸钠咖啡因后，溶解度增大到1∶1.2；③通过复分解而形成可溶性盐类，如芦丁在水中溶解度为1∶10000，可加入硼砂（0.4%）而增大其溶解度

（三）制成盐类

一些难溶性弱酸、弱碱，可制成盐而增加其溶解度。选用盐类时除考虑溶解度因素、满足临床要求外，还需考虑溶液的pH值、稳定性、吸湿性、毒性及刺激性等因素。例如黄芩苷元因脂溶性强影响溶解度、吸收与活性，常制备成苷、钠盐、铝盐、有机胺盐及磷酸酯钠盐等使用。

（四）使用潜溶剂

有时溶质在混合溶剂中的溶解度要比其在各单一溶剂中的溶解度大，这种现象称为潜溶，具有这种性质的混合溶剂称为潜溶剂。常与水组成潜溶剂的有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇300或聚乙二醇400等。如苯巴比妥难溶于水，使用聚乙二醇与水的混合溶剂后，其溶解度增加且稳定，可制成注射液。

潜溶剂能提高药物溶解度的主要原因是混合溶剂的介电常数、表面张力、分配系数等与溶解相关的特性参数发生了变化，使其与溶质的相应参数更相近，这也遵循“相似相溶”的规律。